Os Irmãos de S. João de Deus chegaram a Portugal, em 1606, com o intuito de adquirir a casa na qual S. João de Deus havia nascido, em Montemor-o-Novo. Em Lisboa, em 1629, os Irmãos fundaram o Hospital de S. João de Deus e marcaram presença também no Hospital do Castelo de S. Jorge. Durante mais de dois séculos, os Irmãos administraram vários Hospitais Militares.

Após a Revolução Francesa, assistiu-se à decadência geral das Ordens Religiosas. Entre nós, primeiro em 1805, com o afastamento dos religiosos do serviço de Enfermagem dos Hospitais Militares e da sua administração, e depois com o decreto de exclaustração de Joaquim António de Aguiar, em 1834.

Os Irmãos de S. João de Deus voltaram de novo a Portugal em 1890, sendo o obreiro da restauração o Pe. Bento Menni (hoje S. Bento Menni), que enviou três irmãos que se encarregaram de todos os serviços do "Hospício de Santa Marta", uma residência de idosos. O Pe. Menni fundou em 1892, na Aldeia da Ponte, Guarda, um Hospital para atender crianças com poliomielite, órfãs e desamparadas. Diversos factores ditaram a saída dos Irmãos destas obras.

Percebendo a necessidade urgente das pessoas com sofrimento psíquico, o Pe. Bento Menni pôs-se a caminho para resolver o problema e, em 1893, comprou uma quinta nos arredores de Sintra, a Quinta do Telhal, e deu início à Casa de Saúde do Sagrado Coração de Jesus que seria o "berço" da nova presença dos Irmãos em Portugal.

Seguem-se:

1924 - Casa de Saúde S. João de Deus, Funchal

1927 - Casa de Saúde S. Rafael

1927 - Casa de Saúde S. João de Deus, Barcelos

1928 - Casa de Saúde S. Miguel

1950 - Hospital Infantil S. João de Deus

1957 - Casa de Saúde S. José

1977 - Criação do Instituto S. João de Deus;

1997 - Residência S. João de Ávila

2003 - Centro de Acolhimento Temporário S. João de Deus (encerrou em 2005).

Como meio de informação e instrumento de promoção do conhecimento nos domínios de intervenção da Província, é criada, em 1936, a Revista Hospitalidade.

Os Irmãos de S. João de Deus encontram-se em Fátima desde 1981, actualmente com uma Casa para acolhimento e retiros de Irmãos, colaboradores, doentes e peregrinos.

Para uma eficaz gestão das explorações agro-pecuárias que alguns Centros possuem nas suas quintas foi criada, em 2002, a Hospitalagro.

Em 2007 criou-se a Fundação S. João de Deus, que irá promover em Portugal campanhas e eventos de angariação de fundos para apoiar projectos nos Centros Assistenciais da Ordem.