O Santo da Hospitalidade morreu em 1550, mas deixou já alguns continuadores que tinham observado atentamente a sua obra e queriam seguir os seus passos, sob o lema: "para recuperar a razão e para combater as doenças do corpo e do espírito torna-se necessário rodear os enfermos de apoio, de conforto e de profundo calor humano."

O grupo de Hospitaleiros continuadores da obra de S. João de Deus foi aumentando, percorrendo outras cidades e angariando esmolas para os seus doentes.

Foi Rodrigo de Singuenza, um dos primeiros companheiros de S. João de Deus, que decidiu enviar a Roma alguns Irmãos para pedir ao Santo Padre o reconhecimento oficial do Instituto. A 1 de Janeiro de 1571 foi aprovado oficialmente o Instituto pela Santa Sé. Sisto V, amigo e grande benfeitor da Ordem Hospitaleira, por meio do breve "Etsi pro Debito", de 1 de Outubro de 1586, elevou o Instituto de simples Congregação à categoria de Ordem Religiosa.

Os Irmãos de S. João de Deus, seguindo o exemplo do seu fundador, prestam o seu contributo tentando abordagens diferentes junto daqueles que padecem as moléstias da doença, recebem todo o tipo de doentes e necessitados mas têm uma especial predilecção pelos doentes mentais, os mais maltratados socialmente e os que ninguém quer cuidar.

Hoje a Ordem Hospitaleira está presente em cerca de 50 nações, nos cinco continentes, em quase 300 Obras Apostólicas. Existem perto de 1.500 Irmãos de S. João de Deus, cuja acção se complementa com os mais de 40.000 colaboradores, 5.000 voluntários e 300.000 benfeitores-colaboradores.

O trabalho desenvolvido em todos os Centros baseia-se numa assistência integral e holística que visa a saúde física, psíquica, bem como condições de vida digna à pessoa em sofrimento.